临床研究合规管理探讨（下）

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本文从监管要求、外部协作管理及申办者内控制度三个维度出发，结合研究机构/研究者合规、第三方服务机构合规、临床数据合规及人类遗传资源合规，探讨临床研究中的合规难题，以期为我国医药企业临床研究合规管理提供借鉴。

作者：葛永彬 董剑平 戴鹏

三、

申办者内控制度建设

除针对临床参与方的合规管理外，申办者还需要建立完善的内部临床研究合规管理制度体系，以覆盖临床研究的全生命周期。这些制度包括但不限于数据合规管理制度、人类遗传资源管理制度、第三方服务机构选聘制度、质量管理与质量保证制度等。申办者可基于管理制度制定相关的标准操作规程，如试验数据记录、受试者知情同意、不良事件及严重不良事件报告和处理、实验室检测及质量控制等标准操作规程。本文通过节选临床数据合规和人类遗传资源管理的相关内容，探讨申办者应如何建立相关的合规管理制度。

（一）临床研究数据合规管理

临床研究数据是评估药物安全性、有效性的关键考量因素。如何降低数据合规风险并提高数据质量、如何解决国际多中心临床研究数据分享等数据合规问题，是申办者亟需解决的问题。

1. 数据合规监管体系

临床研究数据合规监管体系以《药品管理法》《生物安全法》《网络安全法》《数据安全法》《个人信息保护法》等一般药品管理、生物安全、网络安全、数据安全、个人信息保护法律为基础，以GCP、《人类遗传资源管理条例》《人口健康信息管理办法（试行）》《国家健康医疗大数据标准、安全和服务管理办法（试行）》和GB/T39725-2020《信息安全技术 健康医疗数据安全指南》等医药医疗与生命科学领域数据管理的单行法规、条例、国家标准和指南为具体规则，涉及国家市场监督管理总局、科学技术部、工业和信息化部等监管部门。申办者应在了解数据合规监管体系的基础上，进一步完善数据合规管理制度。

2. 数据合规常见问题

申办者是药品注册的申请者和权利人，对临床研究数据可靠性承担法律责任。药品监管机构开展的临床研究数据核查工作反映了诸多数据合规问题，申办者可以在了解相关的合规问题后“有的放矢”，建立有效的合规管理体系。常见的数据合规问题主要包括：①编造或者无合理解释地修改受试者信息以及研究数据、研究记录、研究药物信息；②隐瞒研究数据，无合理解释地弃用研究数据，以其他方式违反研究方案选择性使用的研究数据；③瞒报与临床研究用药相关或可能相关的严重不良事件；④故意损毁、隐匿临床研究数据或者数据存储介质；⑤受试者的筛选/入组相关数据链缺乏完整性；⑥知情同意书的签署内容不完整、不规范，签署数量与总结报告中的筛选和入选病例数不一致；⑦临床研究过程记录及临床检查、化验等数据不真实且无法溯源；⑧电子数据的修改、转换、编辑未留痕且不可追溯；⑨临床研究的生物样本采集、保存、运送与交接记录无法保证完整性和真实性；⑩研究用药物的管理过程记录缺乏完整性和原始性等。

3. 国际多中心临床研究数据合规

国际多中心临床研究的数据合规主要涉及数据出境及域外认可问题。

对于数据出境，需要在数据合规监管体系下，根据数据的不同属性适用不同的监管法规要求。如涉及重要数据、10万人个人信息或者1万人敏感个人信息等情况，需要按照相关法律法规的要求进行数据出境安全评估；涉及人类遗传资源的数据，应履行相关的信息备份和备案程序；如涉及人口健康信息的，跨境传输将被禁止。

对于数据域外认可，根据《接受药品境外临床试验数据的技术指导原则》的要求，若境外临床研究数据真实可靠、符合ICH-GCP和药品注册检查要求、支持目标适应症的有效性和安全性评价、不存在影响有效性和安全性的种族敏感性因素等，则可被国家药品监管部门完全接受。根据美国2012年《FDA安全和创新法案》（Food and Drug Administration Safety and Innovation Act，FDASIA）的规定以及FDA网站公布的接受境外药品临床研究数据的指引，若数据能够被FDA验证、具有有能力的研究者、根据美国GCP的规定进行且适用于美国公民及医疗实践等，则可被FDA接受[1]。

近期，美国曾质询过我国制药企业使用在我国进行的/主要在我国进行的临床研究数据来提交新药申请，其从侧面反映我国制药企业走出国门仍面临诸多困难。对于要成为全球化的制药企业而言，更需要密切关注不同区域临床数据合规要求和域外认可标准，建立并完善数据合规管理制度，合规开展国际多中心临床研究。

4. 数据合规管理制度建设

为了使临床研究数据合法合规收集、使用，申办者可以建立相关的数据合规管理制度，重点可关注以下内容：①建立数据管理相关人员的责任、资质及培训制度，明确申办者、研究者、监查员、数据管理员、合同研究组织的责任，并进行定期评估及考核；②建立临床研究数据管理系统，包括质量手册、程序文件、作业指导书、质量记录等，并确保数据的可溯源性；③建立数据标准化体系，为申办者之间的交流、申办者与药物评审机构之间的交流及各临床研究的药物安全性数据共享提供便利；④建立数据质量的保障及评估制度，包括数据核查制度、数据质疑流程、数据修改流程、数据盲态审核等；⑤建立安全性数据及严重不良事件报告制度，包括为确保严重不良事件数据的一致性而对临床研究数据库与药物警戒数据库的一致性核查等。

除以上数据管理制度外，临床研究中所收集、存储、使用的数据信息还可能涉及个人隐私信息、健康医疗大数据、人类遗传资源信息或人口健康信息。这些数据的存储和传输都有特定的法规要求。申办者需要结合具体实践情况，综合考虑数据合规监管体系的各项具体要求，合法合规地收集、存储和使用临床研究中的各项数据。

（二）人类遗传资源合规管理

临床研究通常需要采集人体血液、脑脊液、细胞等生物样本，可能涉及人类遗传资源，需要履行人类遗传资源相关的审批或备案程序。实践中，如何认定“外方单位”，如何合规开展国际合作科学研究，以及如何在企业内部建立人类遗传资源合规管理制度，是申办者面临的合规难题。

1. 外方单位认定

《人类遗传资源管理条例》（以下简称《条例》）中明确规定，外方单位是指外国组织及外国组织、个人设立或者实际控制的机构。《人类遗传资源管理条例实施细则（征求意见稿）》（以下简称《实施细则》）第十二条对于“实际控制”一词限定为四种情形，对于外方单位的认定更偏向于从实质层面上认定境外组织、个人是否足以对机构的决策、管理等重大事项施加重大影响，而不是单纯从形式层面上以股权占比作为认定标准。但《实施细则》对于“设立”尚未进一步细化解释。

关于外方单位的认定，在目前的实际操作中，任何向上追溯含有外资成分的企业都可能会被中国人类遗传资源管理办公室（以下简称遗传办）认定为外方单位，且通过协议控制方式被控制的境内运营实体也会被认定为外方单位。但是基于《实施细则》中对“实际控制”认定标准作出的进一步限定，未来实操中认定外方单位的标准可能会发生变化，申办者需要密切关注《实施细则》的更新发布情况，以进一步判断企业在人类遗传资源监管体系下的性质。

2. 国际合作科学研究合规管理

国际合作科学研究是目前含有外资成分的申办者利用我国人类遗传资源开展临床研究的可行途径，需要申办者了解国际合作科学研究的审批/备案要求、国际合作科学研究的知识产权归属及人类遗传资源信息对外提供等问题。

审批/备案要求。利用我国人类遗传资源开展国际合作科学研究的，应当由中方单位和外方单位共同提出申请并经遗传办批准。为获得相关药品在我国上市许可，在临床机构利用我国人类遗传资源开展国际合作科学研究、不涉及人类遗传资源材料出境的，不需要审批。但是，合作双方在开展临床试验前应当将拟使用的人类遗传资源种类、数量及其用途向遗传办备案。对于研究者发起的临床研究（Investigator Initiated Trial, IIT）而言，若涉及利用人类遗传资源的，也需要履行相关审批和备案程序。但实践中外方单位开展的IIT在遗传办审批中可能会遇到较大阻碍。

知识产权归属。《条例》规定，利用我国人类遗传资源开展国际合作科学研究，产生的成果申请专利的，应当由中方单位和外方单位共同提出申请，专利权归合作双方共有。实践中，遗传办特别关注探索性研究的知识产权共有问题。若申办者为外方单位，其与中方单位签署的合同中应明确探索性研究的知识产权由合作双方共享。

信息对外提供。《条例》规定，将人类遗传资源信息向外方单位提供或者开放使用的，应当向遗传办备案并提交信息备份。根据《人类遗传资源管理常见问题解答（系列问答二）》中的官方答复，利用我国人类遗传资源开展国际合作科学研究所产生的人类遗传资源信息，合作双方可以使用，不需进行数据信息对外提供备案。参加合作的其他外方单位如要使用相关研究数据，则应由合作双方中的中方数据信息所有者申请数据信息对外提供或开放使用备案。另外，申办者需注意，若针对临床研究成果发表文章涉及开放使用人类遗传资源信息的，应在信息出境前进行信息备份和备案。

3. 人类遗传资源合规管理制度建设

由于人类遗传资源监管要求的复杂性，常会影响临床研究的整体进度，因此申办者有必要在内部建立人类遗传资源合规管理制度，以高效管理人类遗传资源，推进临床研究项目进度。申办者可根据企业性质，按照以下“三步法”来搭建人类遗传资源合规管理制度。

第一，业务梳理与评估。首先判断企业以及业务合作方的主体性质，是中方单位还是外方单位；其次，梳理目前开展的所有业务类型，明确哪些业务涉及人类遗传资源和涉及的环节（如人类遗传资源采集、保藏、利用等）；最后，对业务进行风险等级评估，按照人类遗传资源不同的监管要求进行高、中、低风险划分。

第二，内部管理体系搭建。根据企业管理架构，明确负责人类遗传资源管理工作的部门及承担的职责，并根据不同的业务风险等级划分，确定相应的审批部门并制定相应的审批流程。

第三，体系化管理制度建设。根据业务情况，制定人类遗传资源活动审批/备案、业务活动风险等级划分、不同风险等级业务审批流程、内部稽查和自查、外部监督检查应对等标准操作规程。还可以在标准操作规程基础上制定体系化管理文件，以有效反映人类遗传资源管理情况，如人类遗传资源申请批准进度及问题跟踪表、人类遗传资源批件到期更新表、人类遗传资源总结报告递交进度及问题跟踪表、数据备份备案进度及问题跟踪表、自查及质量事件报告进展及问题跟踪表、内部稽查发现及整改计划进展跟踪表、监管机构核查发现及整改计划进展跟踪表等。

申办者在人类遗传资源合规管理制度建设过程中，应及时关注人类遗传资源相关法律法规和监管部门官方问答的更新情况，并据此调整合规管理制度和体系化管理文件内容。

四、

结语

目前，我国临床研究正处于高速发展阶段，相关法律法规正根据实践情况在不断完善，监管部门对于临床研究也提出了越来越高的合规要求。由于临床研究各参与方合规意识存在不足，并且临床研究涉及的研究机构、数据安全、人类遗传资源等又分属不同的监管部门，所以不同监管部门的联合执法、合规宣传及培训显得特别重要。申办者作为临床研究数据质量和可靠性的最终责任人，应结合实际情况和法律法规要求，选择合适的临床研究参与方并对其进行监督管理，遵守数据合规和人类遗传资源合规要求，建立体系化的临床研究合规管理制度，使临床研究合法合规开展，加快研究药物上市进度，造福广大患者。

[参考文献] 

[1] Food and Drug Administration Safety and Innovation Act [EB/OL] [2022-07-28].https://www.fda.gov/regulatory-information/selected-amendments-fdc-act/food-and-drug-administration-safety-and-innovation-act-fdasia

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 作者简介

葛永彬  律师

上海办公室  合伙人

业务领域：中国内地资本市场, 香港和境外资本市场, 合规和反腐败

特色行业类别：健康与生命科学

董剑平  律师

上海办公室  合伙人

业务领域：中国内地资本市场, 香港和境外资本市场, 私募股权和投资基金

戴鹏

上海办公室  资本市场部

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